.  

 Buscar en toda la SEN

 

Guías y Protocolos de la SEN



Comité ad hoc del Grupo de Estudio de Enfermedades Cerebrovasculares
San Lorenzo del Escorial. 2002
(ver integrantes del Comité Ad Hoc abajo)

indice de Capítulos
 

Capítulo 5.-GUÍA PARA EL MANEJO DEL INFARTO CEREBRAL AGUDO

Jose Antonio Egidoa, María Alonso de Leciñanab ,Eduardo Martínez Vilac, E. Díez Tejedord por el Comité ad hoc del grupo de estudio de enfermedades cerebrovasculares de la SEN.

aHospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid. bHospital Ntra Sra de Sonsoles.Ávila. c Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona. d Hospital Universitario La Paz. Madrid.
 

las tablas y figuras aparecen al final del documento



RESUMEN

Objetivo: Elaborar una guía de actuación clínica para el tratamiento del infarto cerebral agudo en base a niveles de evidencia.

Material y método: Se realiza una revisión y análisis estricto de la bibliografía existente sobre el tema para poder obtener conclusiones basadas en evidencias científicas. En función de las mismas y según el nivel de evidencia que ofrecen los estudios revisados, se hacen recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento.

Resultados: En el manejo del infarto cerebral agudo se recomienda la atención urgente por neurólogos y el ingreso hospitalario, preferentemente en unidades de ictus. Deben ponerse en práctica cuidados generales eficaces (con especial atención al control de la tensión arterial, tratando si TA sistólica >220 mmHg o diastólica>120 mmHg y evitando caidas bruscas, mantener normoglucemia y administrar antipiréticos si temperatura> 37,5ºC), además de prevención y tratamiento de complicaciones, especialmente el edema cerebral pudiendo recurrir en casos concretos de edema cerebral maligno a la hemicranectomía descompresiva. Administración precoz de aspirina (<48h) salvo contraindicación o en pacientes candidatos a fibrinolisis. La trombolisis iv con rtPA sólo se indica en las primeras 3 horas del infarto cerebral en pacientes seleccionados con estrictos criterios y normas de aplicación en centros capacitados y con personal experto. La trombolisis intraarterial con prourokinasa puede indicarse en infartos ACM > 6 h. Aunque algunos neuroprotectores ofrecen resultados prometedores, por el momento no hay datos suficientes para recomendar su uso rutinario. Se recomienda la anticogulación en pacientes con trombosis de senos venosos cerebrales. Se aconseja inicio precoz de rehabilitación.

Conclusiones: En el momento actual el tratamiento del infarto cerebral se basa fundamentalmente en la atención especializada, la aplicación urgente y adecuada de cuidados generales y de control de complicaciones y administración de aspirina en las primeras 48h y en casos seleccionados con < 3 h de evolución se indica la aplicación de rtPA. Los neuroprotectores y otros tratamientos reperfusores continúan bajo estudio.

Palabras clave: Ictus isquémico, tratamiento del infarto cerebral, antitrombóticos, trombólisis, neuroprotección
 




El paciente con un ictus requiere una asistencia médica urgente con características bastante homogéneas en cuanto a cuidados generales, necesidad o no de ingreso y manejo diagnostico y de complicaciones, independientemente del subtipo de ictus o de la etiología de este.

Por otra parte cada tipo de ictus requerirá algunas medidas terapeúticas específicas encaminadas a reducir el daño cerebral y las secuelas. En este capítulo se hacen recomendaciones en lo que se refiere a los cuidados generales del paciente con ictus en fase aguda, así como al tratamiento específico de la isquemia.


Sistemática asisitencial.

El ictus es una urgencia neurológica. Los objetivos de la evaluación urgente son confirmar el diagnóstico de ictus, excluyendo otras lesiones, establecer la etiología más probable, avanzar un pronóstico y comenzar el tratamiento más adecuado. Dado que esta primera evaluación conlleva la realización de algunas pruebas complementarias imprescindibles, debe ser realizada en medio hospitalario. En función de los primeros hallazgos se diseñará el estudio diagnóstico apropiado según una sistemática dirigida a establecer en lo posible la etiología del ictus (Tabla 1). La atención precoz especializada por el neurólogo es un factor que mejora el pronóstico e influye en la efectividad del tratamiento(1, 2) (Nivel de evidencia III). La mayoría de los pacientes con ictus precisan ingreso hospitalario, pudiendo exceptuarse pacientes con demencia incapacitante previa, con una enfermedad terminal previamente diagnosticada o si expresan su deseo de no ser ingresados, siempre suponiendo que puede asegurarse un cuidado adecuado fuera del hospital (3).

Está demostrado que el ingreso en unidades especializadas en el tratamiento de los pacientes con ictus (unidades de ictus) en el periodo agudo de la enfermedad mejora la mortalidad y las secuelas(4-8)(nivel de evidencia I).La infraestructura de la UI estará en función de la población atendida y de la dimensión del servicio de neurología en el que se ubique. En general se considera que puede estar constituida por 4-8 camas específicas que reciben los pacientes directamente desde el servicio de urgencias. Debe estar dotada de mobiliario y utensilios adaptados, instrumental médico como electrocardiógrafo disponible en cualquier momento, bombas de infusión, posibilidad para la monitorización de tensión arterial y frecuencia cardiaca cuando sea preciso, y se aconseja también un doppler transcraneal que permita el seguimiento de la hemodinámica cerebral. Por otro lado, se debe disponer en el hospital de un TAC craneal y laboratorio accesibles las 24 horas, duplex, angiografía y ecocardiografía.Es imprescindible que estas unidades sean llevadas por neurólogos expertos en el manejo del ictus, con un coordinador o director, y por residentes de la especialidad de neurología y de otras especialidades implicadas en le manejo de estos pacientes: rehabilitación, cuidados intensivos....El personal de enfermería estará especialmente entrenado, con conocimientos de semiología neurológica, capacidad para la detección precoz de complicaciones y disposición de un fisioterapeuta a diario que inicie la rehabilitación precoz.

Se consideran como criterios de ingreso: pacientes con ictus en fase aguda ( <48 h de evolución), déficit neurológico leve o moderado, AIT, sin límite de edad.Son criterios de exclusión: daño cerebral irreversible, demencia o dependencia previa, enfermedades concurrentes graves o mortales y trauma craneal agudo


Recomendaciones

1.‑ Se recomienda la atención urgente de todos los pacientes con ictus agudo en medio hospitalario.

2.‑ Se recomienda evaluación precoz por especialista en Neurología.

3.‑ Se recomienda el ingreso en unidades de ictus agudo con la dotación necesaria.

 

Cuidados Generales

Existen una serie de cuidados generales que pueden prevenir las complicaciones y mejorar el pronóstico en cuanto a mortalidad y morbilidad a medio plazo. Aproximadamente un tercio de los pacientes con ictus se deterioran en las primeras cuarenta y ocho horas, y en la práctica es difícil predecir este deterioro, por lo que todos deben ser considerados en riesgo. Los signos vitales y el estado neurológico del paciente deben ser examinados muy frecuentemente en las primeras 48 horas.

Mantener la vía aérea permeable es una de las prioridades en el manejo general de estos pacientes. En la mayoría de los casos será suficiente con situarles en una posición semi‑incorporada . Sin embargo, cuando existe disminución de nivel de conciencia, o en pacientes con infartos del territorio vertebrobasilar en que exista compromiso de la función respiratoria es necesaria la intubación orotraqueal y pueden requerir asistencia ventilatoria(9) (Nivel de evidencia III ).

La hipoxia debida a obstrucción parcial de la vía aérea, neumonía o hipoventilación puede aumentar el área lesionada y empeorar el pronóstico.No existen datos que avalen la administración rutinaria de oxígeno, pero si se detecta hipoxia (<92% sat O2), debe instaurarse oxigenoterapia .

La hipertensión arterial es muy frecuente en la fase aguda de un ictus, y puede resultar del estrés del propio proceso, o bien de desarrollo hipertensión intracraneal, aparición de dolor, hipertensión previa o ser una respuesta fisiológica tendente a mantener la presión de perfusión en el área isquémica. En muchos casos se produce un descenso espontáneo de la presión arterial en los primeros días.

En la mayoría de los pacientes la hipertensión no debe ser tratada(9,10) (nivel de evidencia II). En los casos de hipertensión grave, el uso de antihipertensivos debe ser cauteloso, ya que el descenso de la presión de perfusión puede deteriorar el estado neurológico, y además la respuesta a fármacos puede ser exagerada(10,11). En la mayoría de los casos se prefiere la vía oral, con fármacos con poco efecto sobre el flujo sanguíneo regional, como inhibidores de la enzima convertasa de angiotensina o betabloqueantes. Si se precisa la vía intravenosa deben utilizarse fármacos de acción previsible y fácilmente reversible como labetalol (1-5 mg/min en infusión continua o bien bolos de 10-20 mg cada 20 minutos hasta 150-300 mg según respuesta), enalapril (1mg en bolo seguido de 1-5 mg/6h según respuesta), o urapidil (10-50 mg seguido de 6-8 mg/h). No deben utilizarse calcioantagonistas por vía sublingual por la hipotensión brusca que producen. Los niveles de tensión arterial que precisan tratamiento no están bien establecidos. En el infarto cerebral se recomienda tratar la TA sistólica mayor de 220, la diastólica mayor de 120 o la TA media mayor de 130(13,14) (Nivel de evidencia III). En el caso de la hemorragia cerebral se recomiendan tratar por encima de 190 de sistólica (15) (nivel de evidencia III).

Aunque existen datos experimentales, sólo hay un estudio piloto de seguridad de hipertensión inducida mediante drogas en el tratamiento del infarto cerebral16, por lo que no se puede recomendar esta práctica.

La hipotensión es poco frecuente tras un ictus. Su causa suele ser la depleción de volumen y si se presenta deben descartarse complicaciones como infarto de miocardio, disección de aorta, embolia pulmonar o hemorragia digestiva. Además de tratar la causa, la hipotensión debe corregirse mediante expansores de volumen y, ocasionalmente, drogas vasopresoras .

Datos experimentales demuestran que la hipotermia reduce el tamaño del infarto. Además, la hipertermia parece tener un efecto negativo sobre el pronóstico del infarto cerebral(17,18) o bien ser un marcador de daño cerebral extenso (19)(nivel de evidencia III). Existen estudios de seguridad, pero no hay datos que avalen la utilidad de la hipotermia inducida en el tratamiento de la isquemia cerebral (20). Ante la presencia de fiebre, debe investigarse su causa y tratar temperatura axilar superior a 37,5ºC mediante paracetamol o metamizol.

Varios estudios relacionan la hiperglucemia inicial con un peor pronóstico(21) (nivel de evidencia III). En ausencia de más información se recomienda tratar la hiperglucemia intentando mantener normoglucemia. La hipoglucemia puede producir síntomas focales que remeden un ictus, que serán corregidos con la administración de sueros glucosados.

La nutrición es un importante objetivo del tratamiento. La desnutrición tras el ictus conlleva efectos deletéreos y facilita las complicaciones(22) (Nivel de evidencia III). Estos pacientes pueden tener serias interferencias en la nutrición debido a disfagia o bajo nivel de conciencia. La capacidad deglutoria debe examinarse diariamente, clínicamente y en algunos casos con videofluoroscopia, para prevenir el riesgo de aspiración. En caso necesario se recomienda instaurar precozmente alimentación enteral, con sondas nasogástricas de pequeño calibre o gastrostomía. No existen datos para recomendar un tiempo óptimo de inicio de alimentación enteral aunque existen varios ensayos en curso(23)

La movilización precoz reduce la incidencia de otras complicaciones: hombro doloroso, úlceras de decúbito, contracturas, parálisis de presión etc (24)(nivel de evidencia I). Los trabajos existentes, así como los metaanálisis indican que la fisioterapia y rehabilitación es efectiva en la recuperación funcional a medio plazo, y que esta efectividad es mayor cuando el tratamiento se instaura precozmente y de forma específica para el reentrenamiento en tareas concretas(25-28)(Nivel de evidencia II).

No existen datos para hacer una recomendación en cuanto a la duración de los programas de rehabilitación. La rehabilitación domiciliaria puede ser una alternativa válida en algunos casos (29).



Recomendaciones

1.‑ Se recomienda la intubación y soporte ventilatorio en los pacientes con compromiso de la vía aérea y administración de oxígeno a los pacientes con hipoxia (saturación de 02 < 92%). No existen datos para su recomendación con carácter general.

2.‑ En la mayoría de los pacientes la hipertensión no debe ser tratada. Se recomienda el uso de antihipertensivos en hipertensión mayor de 220 mm Hg de sistólica, 120 de diastólica o 130 de media en el infarto cerebral agudo y por encima de 190 de sistólica en las hemorragias cerebrales.

3.‑ Se recomienda el uso de antipiréticos (paracetamol o metamizol ) en los pacientes con temperatura axilar superior a 37,5ºC.

4.‑ Se recomienda el tratamiento de la hiperglucemia o hipoglucemia durante la fase aguda del ictus, procurando mantener al paciente normoglucémico. No administrar soluciones glucosadas salvo que exista hipoglucemia.

5.‑ Se recomienda evitar la desnutrición y considerar la necesidad de alimentación enteral, si es necesario, a partir de las primeras 24 horas.

6.- Debe evaluarse la presencia de disfagia para prevenir la posibilidad de broncoaspiración.

7.‑ Se recomienda la movilización precoz, junto con un adecuado cuidado de la piel para prevenir complicaciones de la inmovilidad.

8.- Se recomienda el empleo precoz de técnicas de fisioterapia y rehabilitación.



Prevención y tratamiento de las complicaciones neurológicas

Las complicaciones neurológicas más frecuentes son el edema y la hipertensión intracraneal, las crisis epilépticas y la conversión hemorrágica del infarto cerebral.

El edema cerebral postisquémico con hipertensión intracraneal puede conducir a la herniación cerebral con compresión del tronco y suele ser causa de muerte durante la primera semana. El tratamiento consiste inicialmente en una moderada restricción de líquidos evitando soluciones hipoosmolares (como las glucosadas al 5%), tratamiento de trastornos asociados que podrían empeorar el edema (hipoxia, hipercapnia, hipertermia), y elevación de la cabecera de la cama a 30º, para mejorar el retorno venoso y disminuir la hipertensión intracraneal(30,31) (nivel de evidencia III). En los pacientes en los cuales el edema conduce a deterioro neurológico existen diferentes medidas de tratamiento. Los corticoides a dosis altas han sido evaluados en ensayos clínicos: no mejoran ni mortalidad ni secuelas, y en cambio favorecen las infecciones y dificultan el control de la glucemia, por lo que no están indicados en el ictus isquémico(32,33) (nivel de evidencia I). Tampoco están indicados los barbitúricos(34). El manitol a dosis de 0,25 a 0,5 gr/kg de peso intravenoso en 20 minutos baja rápidamente la hipertensión intracraneal, y puede darse cada 6 horas. Debe controlarse la osmolaridad del plasma (300-320 mosm/l)(35). El glicerol al 10% puede reducir la mortalidad en pacientes con grandes infartos (36,37)(nivel de evidencia II).

La hiperventilación es una medida que actúa de forma muy rápida en el descenso de la presión intracraneal. Aunque es controvertida su utilidad, se sigue aplicando en casos de sujetos jóvenes cuyo edema cerebral no cede con osmoterapia. Sin embargo, la hipocapnia produce vasoconstricción que podría comprometer la perfusión cerebral

En presencia de hidrocefalia, la inserción de un catéter de drenaje ventricular reduce rápidamente la presión. En pacientes con grandes infartos hemisféricos, la craniectomía descompresiva o la descompresión del lóbulo temporal se han utilizado como medida de control de la presión intracraneal. Aunque puede aumentar la supervivencia, los déficit neurológicos residuales son generalmente graves. Sin embargo, si se realiza precozmente los resultados pueden ser buenos(38) (nivel de evidencia III). Se precisan más datos en cuanto a la calidad de vida de los supervivientes y respecto al tiempo adecuado para realizarla caso de ser necesaria. En el caso de los infartos cerebelosos grandes que produzcan hidrocefalia obstructiva o sufrimiento de tronco cerebral, la ventriculostomía y la craniectomía suboccipital(39) son efectivos para el tratamiento de la hidrocefalia y la compresión del tronco cerebral respectivamente (nivel de evidencia III).

La monitorización invasiva de la presión intracraneal no ha demostrado su utilidad como guía del tratamiento y no está exenta de complicaciones(34).

Las crisis epilépticas pueden complicar la fase aguda de un ictus, más frecuentemente en las hemorragias que en infarto cerebral. Lo más frecuente es que sean parciales, con o sin generalización secundaria. Si las crisis empeoran o no el pronóstico del ictus es discutido(40,41). El índice de recurrencia es bajo en las de aparición precoz tras el ictus, pero más alto en las que aparecen de forma tardía(41,42). No existen datos específicos sobre la eficacia de los anticomiciales después de un ictus, y se sigue la recomendación general en el tratamiento de las crisis en cualquier enfermedad neurológica aguda (nivel de evidencia I). El tratamiento anticomicial sólo debe utilizarse en crisis recurrentes, nunca en crisis aisladas y menos como profilaxis en pacientes que no tengan crisis. Se recomienda carbamacepina o fenitoína en monoterapia(43). Las crisis únicas no deben tratarse. En el status epiléptico, si se presenta, el tratamiento no difiere al del status de cualquier otra causa.



Recomendaciones

1.‑ Se recomienda osmoterapia en los pacientes cuya situación neurológica se deteriora debido a edema cerebral. La hiperventilación puede ser útil en casos seleccionados en que la osmoterapia no sea suficiente.

2.‑ Los corticoides o los barbitúricos no deben emplearse en el edema cerebral de causa isquémica.

3.‑ Se recomienda el drenaje ventricular en los pacientes con hipertensión intracraneal debida a hidrocefalia.

4.‑ Se recomienda la descompresión quirúrgica y evacuación de infartos cerebelosos con sufrimiento de tronco cerebral por compresión.

5.‑ En pacientes seleccionados con infartos cerebrales malignos puede estar indicada la descompresión quirúrgica por craniectomía.

6.‑ Se recomienda la administración de anticonvulsivantes a los pacientes que hayan presentado crisis comiciales repetidas.



Prevención y tratamiento de complicaciones no neurológicas

La neumonía es una importante causa de muerte en los pacientes con ictus. Generalmente se produce en pacientes que tienen alterado el nivel de conciencia o el reflejo tusígeno. La presencia de fiebre obliga a descartar neumonía, y en caso de sospecha debe instaurarse tratamiento antibiótico precozmente.

La infección urinaria es una complicación frecuente en los pacientes con ictus agudo. En un porcentaje cercano al 5% desarrollan sepsis de origen urinario. Ocasionalmente es necesario el uso de cateter vesical para el tratamiento de retención urinaria o incontinencia, pero en lo posible debe evitarse, o sustituirlo por protocolos de cateterización intermitente, para reducir el riesgo de infección.

La trombosis venosa profunda es, así mismo, una complicación frecuente. En algunos casos es origen de un tromboembolismo pulmonar que es la causa de la muerte en un 25% de los ictus. La administración de heparinas de bajo peso molecular es eficaz en la prevención de trombosis venosa(44-46) (nivel de evidencia I). La aspirina también ha demostrado ser eficaz en la prevención de tromboembolismo pulmonar(46-48) (nivel de evidencia I). En pacientes con contraindicación, se pueden utilizar medias de compresión intermitente(49) (nivel de evidencia II).



Recomendaciones

1.‑ Se recomienda el empleo precoz de antibióticos para las complicaciones infecciosas.

2.‑ Se recomienda el uso de heparinas de bajo peso molecular o aspirina para prevención de trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar en pacientes inmovilizados.

3.‑ En pacientes con contraindicación para la medicación antitrombótica se deben utilizar medias de compresión intermitente.



TRATAMIENTO ESPECÍFICO DE LA ISQUEMIA CEREBRAL EN FASE AGUDA

En función de los trastornos fisiopatológicos que acontecen durante la isquemia cerebral, es posible actuar a dos niveles para reducir los efectos devastadores de la misma: mejorar o restablecer el flujo sanguíneo cerebral (FSC) en la zona isquémica y aplicar medidas farmacológicas citoprotectoras específicas dirigidas a inhibir los trastornos celulares y moleculares responsables del desarrollo del daño por isquemia-reperfusión(50). Ambas estrategias terapeúticas deben ser llevadas a cabo de manera precoz y, probablemente complementaria.



Medidas dirigidas a mejorar o restablecer el FSC

En la zona isquémica el FSC puede mejorarse en primer lugar asegurando una adecuada presión de perfusión. Sin embargo, es la eliminación del trombo mediante trombolíticos o el control de su progresión con agentes antitrombóticos, lo que mejor permitirá la restitución del FSC. Por otro lado, al menos desde un punto de vista teórico, podría obtenerse una mejoría del mismo reduciendo la resistencia vascular cerebral. Estudios previos acerca de los efectos de la hipertensión inducida, así como de agentes hemorreológicos (pentoxifilina) o de hemodilución para disminuir la viscosidad sanguínea, o de fármacos con potencial acción vasodilatadora sobre arterias cerebrales (prostaciclina) no ofrecen resultados positivos o fiables como para recomendar su uso(51).



Antitrombóticos

Si bien estos agentes han demostrado su eficacia en la prevención de complicaciones como la trombosis venosa profunda, la utilidad de la anticoagulación y la antiagregación en la fase aguda de la isquemia cerebral con el fin de evitar la progresión del trombo o la aparición de recidivas precoces y así mejorar la evolución de los pacientes, es un tema controvertido. Por otro lado tanto la heparina como la aspirina tienen propiedades antiinflamatorias que podrían tener utilidad como neuroprotección.

Heparina no fraccionada

Existen varios estudios que utilizan distintas dosis, vía y pauta de administración de heparina sin que esté claro cual es el mejor régimen ni cuales son los factores que determinan un incremento del riesgo de hemorragia (como la severidad de los síntomas o el tamaño del infarto en TC). Comentaremos tan sólo los datos procedentes de estudios amplios randomizados y bien diseñados.

Los resultados del International Stroke Trial (IST) muestran que la heparina cálcica subcutánea a dosis de 5000 U ó 12500 U dos veces al día no ofrece beneficio en la evolución de los pacientes a los seis meses del ictus y, aunque previene las recidivas precoces, este efecto es contrarrestado por la producción de hemorragias, especialmente en el caso de la dosis más alta o si se asocia a la administración de aspirina (nivel de evidencia I)(47). Es necesario decir que en este estudio se incluyeron algunos pacientes sin TC previo a la randomización y que no se controlaba el grado de anticoagulación obtenido. Tras el metaanálisis de los demás estudios (Niveles de evidencia II a V)(52) no se pueden obtener conclusiones definitivas acerca de la utilidad de la heparina a diversas dosis o pautas de administración como tratamiento general del infarto cerebral agudo en casos no seleccionados.

En pacientes con infarto cerebral de origen cardioembólico la anticoagulación previene las recidivas a largo plazo, pero no hay datos concluyentes en lo que se refiere a prevención de recidivas precoces. Aunque algunos estudios sugieren eficacia de la heparina sódica intravenosa a dosis suficiente para mantener el tiempo de cefalina (TTPa) entre 1,5 y 2 veces el control(53) (nivel de evidencia II), según otros el beneficio es contrarrestado por un aumento de la incidencia de hemorragias(54) (nivel de evidencia V). Hay así mismo datos de que la heparina cálcica subcutánea o sódica intravenosa, con estricto control del TTPa en el rango mencionado, administrada en las 6 primeras horas se asocia a una mayor probabilidad de recuperación completa de pacientes con infarto cerebral de origen cardioembólico por fibrilación auricular no valvular (nivel de Evidencia V)(55). Este mismo estudio demuestra que el riesgo de hemorragia en estos pacientes se asocia a TTPA >2, pero no se relaciona con los hallazgos en la TC basal, con la edad ni con la gravedad de los síntomas al inicio.

Tampoco hay datos claros en cuanto a la utilidad del uso de heparina i.v. para el tratamiento del infarto cerebral progresivo; mientras algunos trabajos sugieren un cierto beneficio (niveles de evidencia III a V)(56-58), otros ofrecen resultados negativos (niveles de evidencia II a V)(59,60).

Heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y heparinoides

Estos compuestos tienen efecto antitrombótico selectivo y menor riesgo de sangrado que la heparina no fraccionada. El ensayo clínico TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) estudia un heparinoide (danaparoide sódico) intravenoso en pacientes con infarto cerebral de menos de 24 h de evolución. A pesar de observarse mejor evolución de los pacientes tratados en los primeros 7 días, la diferencia no se mantiene a los tres meses y además hay mayor número de compliciones hemorrágicas en los pacientes tratados. Sólo se observa beneficio en cuanto a la prevención de trombosis venosa profunda(61). El estudio FISS (Fraxiparine in Ischemic Stroke Study) evalúa el efecto en la evolución a largo plazo de una heparina de bajo peso molecular (nadroparina)(62), observandose una mejoría en la evolución a los seis meses de los pacientes tratados (nivel de evidencia II). Estos resultados no han sido confirmados en un segundo ensayo clínico europeo (FISS bis)(63). El metaanálisis de 10 estudios randomizados y controlados de HBPM en ictus isquémico indica que si bien las HBPM reducen la incidencia de TVP y TEP en estos pacientes, producen sangrado extracraneal. Se observa así mismo una reducción no significativa del riesgo de muerte y discapacidad y un incremento no significativo de hemorragias intracraneales(46).

Hipofibrinogemiantes (Ancrod)

Es una fracción proteínica procedente de veneno de víbora que causa hipofibrinogenemia, por lo que además del efecto hipocoagulante, reduce la viscosidad sanguínea y usado precozmente en el ictus isquémico, podría actuar favoreciendo la circulación en la microvascularización. Además estimula de forma local al activador tisular del plasminógeno endógeno, produciendo así un efecto trombolítico(64). Existen dos grandes ensayos randomizados y controlados con ancrod en infarto cerebral agudo, el STAT (Stroke Trial Ancrod Treatment) que incluye pacientes en las tres primeras desde el inicio de los síntomas y el ESTAT (European Stroke Trial Ancrod Treatment) que retrasa el tratamiento hasta 6 horas. La dosis de Ancrod es la necesaria para disminuir el fibrinógeno plasmático hasta 1,18 a 2,03 mmol/L. Los resultados del estudio STAT muestran mayor número de pacientes con evolución favorable en el grupo tratado con ancrod que en el grupo placebo, sin diferencias en mortalidad, pero con mayor número de hemorragias totales aunque no intracerebrales sintomáticasen relación con el tratamiento(65). El estudio ESTAT está interrumpido por falta de eficacia y aparición de efectos adversos y se ha sometido a un análisis intermedio completo(66). Este confirma la falta de eficacia y aumento del nº de hemorragias cerebrales, incluso las sintomáticas.

Antiagregantes plaquetarios

De los antiagregantes plaquetarios disponibles, sólo la aspirina ha sido estudiada en la fase aguda de la isquemia cerebral. La aspirina tiene una acción antiagregante prácticamente inmediata y además podría tener un efecto citoprotector dependiente de la actividad inhibidora de la síntesis de prostaglandinas(50). En dos grandes ensayos clínicos el International Stroke Trial (IST)(47) y el Chinese Acute Stroke Trial (CAST)(48) se demuestra un efecto beneficioso de la aspirina a dosis de 300 mg/día en la evolución de los pacientes a los seis meses, así como reducción de recidivas precoces y de mortalidad. El metaanálisis de ambos estudios muestra el beneficio del tratamiento con aspirina en las primeras 48 horas tras un ictus isquémico con una reducción de recurrencias de 7%o y de 4%o muertes . El incremento de hemorragias es sólo de 2%o. El beneficio global es una reducción de 9%o del riesgo de muerte o recurrencia de ictus (Nivel de evidencia I)(67). Por tanto se aconsejael tratamiento con aspirina, aunque no debe iniciarse hasta descartar la indicación de trombolisis

Los antagonistas de la glicoproteina IIb-IIIa (abciximab)abren una nueva vía de tratamiento antiagregante. Estos fármacos de potente y rápida acción han demostrado su eficacia en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y en la prevención de complicaciones tromboembólicas tras colocación de stent (68,69). Existe un ensayo randomizado en fase II en pacientes con infarto cerebral agudo (< 24 h de evolución) para valorar la seguridad de abciximab en cuatro dosis diferentes en cuanto al riesgo de hemorragias cerebrales o sistémicas, fatales o no. Se evalúan así mismo como puntos finales secundarios la mejoría neurológica, las recurrencias precoces y el estado funcional a los tres meses. Se observa una tasa de hemorragias en los pacientes tratados similar a la del grupo placebo y una tendencia no significativa a la mejoría en aquellos que recibieron abciximab(70) (nivel de evidencia II). Actualmente se está desarrollando un estudio en fase III.


Recomendaciones

Se recomienda iniciar el tratamiento con aspirina precozmente tras un infarto cerebral (dentro de las primeras 48h) salvo contraindicación o en pacientes que vayan a recibir trombólisis.
No hay datos suficientes para recomendar o no el uso rutinario de heparinas en el tratamiento general del infarto cerebral agudo en pacientes no seleccionados.
Hay acuerdo en recomendar el tratamiento del infarto cerebral de origen cardioembólico por fibrilación auricular con heparina i.v, salvo contraindicación, para prevenir recurrencias precoces.
Aunque no hay datos suficientes para recomendar el uso de heparina i.v. en infartos progresivos, su empleo es una práctica clínica aceptada, salvo contraindicación.
Por el momento no se puede recomendar el uso de otros agentes antitrombóticos en fase aguda fuera de ensayo clínico.


Trombolíticos

Los agentes trombolíticos más estudiados en el tratamiento del infarto cerebral agudo son la estreptokinasa (SK), urokinasa (UK), prourokinasa (pro-UK) y activador tisular del plasminógeno recombinante (rt-PA), aunque hay otras moléculas de síntesis modificadas para mejorar la capacidad trombolítica y la afinidad y selectividad por el sustrato, que se encuentran en fase experimental (E6010, reteplasa-rPA-, TNK-tPA...). Más allá de los primeros datos procedentes de pequeñas series o estudios disponemos hoy en día de evidencias científicas basadas en estudios amplios randomizados, controlados con placebo que permiten hacer recomendaciones concretas en lo que respecta al uso de trombolíticos. Son mucho más abundantes los datos referentes a trombolisis por vía intravenosa que intraarterial. La intravenosa es una vía de abordaje mucho más sencilla lo cual es fundamental para poder administrar el tratamiento con premura.

Los tres ensayos con SK (MAST-I(71,72), MAST-E(73) y ASK(74)) fueron interrumpidos prematuramente debido a la alta mortalidad y elevada incidencia de hemorragias cerebrales en los pacientes que recibieron SK frente a los que recibieron placebo. La morbimortalidad fue especialmente alta en los pacientes que recibieron el tratamiento con posterioridad a las tres horas desde el inicio de los síntomas(74,75) y en los casos en que se asoció aspirina al tratamiento con SK(71,72) (nivel de evidencia I). Debe reseñarse que en estos estudios no se excluyeron tratamientos con aspirina o heparina ni tampoco pacientes con lesiones muy extensas. Además la dosis de SK utilizada era muy alta.

Los ensayos que estudian los efectos de r-TPA, muestran resultados diferentes, aunque complementarios y de gran interés. Todos ellos evalúan la recuperación neurológica y funcional como parámetros de eficacia y la mortalidad y aparición de hemorragias como parámetros de seguridad. En el ECASS I (European Cooperative Acute Stroke Study I)(76) se demuestra que la administración de 1,1 mg/Kg de r-TPA i.v. en infusión continua durante una hora, dentro de las seis primeras horas desde el inicio de los síntomas se asocia a una mayor incidencia de hemorragia cerebral y a una mayor mortalidad en el grupo tratado, aunque las diferencias no son significativas. La mortalidad por hemorragia cerebral fue mayor tras tratamiento trombolítico, pero menor la mortalidad atribuible al infarto. Se observó una tendencia no significativa a la mejoría en el grupo tratado frente al grupo control (nivel de evidencia II). En el estudio se hace un análisis paralelo en el que se excluyen aquellos pacientes más severamente afectados y los que tienen signos precoces de isquemia en el TC, datos que indican la existencia de daño cerebral extenso. Excluidos estos casos, se observa un beneficio neto en los pacientes tratados con rtPA en cuanto a menor mortalidad y mejor recuperación funcional (Nivel de evidencia II).

Posteriormente fue publicado el NINDS Study (National Institute for Neurological Disorders and Stroke r-TPA Stroke Study)(77). En este estudio el rt-PA a dosis de 0,9 mg/kg i.v. en las tres primeras horas desde el inicio de los síntomas) produce una significativa mejoría en la evolución funcional a los tres meses y aunque asocia una mayor incidencia de hemorragias cerebrales que el placebo, esto no se asocia a un incremento en la mortalidad, debido a que en el grupo tratado hay menos mortalidad por daño cerebral isquémico. Estos resultados indican un efecto beneficioso del rt-PA cuando se administra siguiendo el protocolo NINDS(77) (nivel de Evidencia I).

El estudio ECASS II(78) realizado tras conocerse los resultados del NINDS, evaluó la eficacia y seguridad de 0.9 mg/kg de rt-PA i.v. en las seis primeras horas. En este caso se excluyeron pacientes con datos clínicos y radiológicos de lesión extensa. Aunque se produjeron más hemorragias en los pacientes que recibieron rt-PA, no se observó un incremento de mortalidad. El porcentaje de hemorragias fue menor que en el ECASS-I. El estudio fue considerado inicialmente negativo desde el punto de vista de eficacia porque no se demostraron diferencias significativas frente a placebo en el end point primario (porcentaje de pacientes con puntuación 0-1 en la escala de Rankin modificada). Sin embargo en un análisis post-hoc considerando el porcentaje de pacientes con puntuación < 2 (independientes), sí se observa una diferencia significativa a favor del rt-PA. En pacientes adecuadamente seleccionados (sin signos clínicos ni radiológicos de infarto extenso) podría considerarse lque usar rt-PA iv hasta 6 horas desde el inicio de los síntomas es seguro y posiblemente reduce el riesgo de dependencia..

El estudio ATLANTIS que utilizó la misma dosis de 0.9 mg/kg concluye, tras ser interrumpido prematuramente, que entre 3 y 5 horas desde el inicio de los síntomas el rt-PA no aporta beneficios y aumenta el riego de hemorragias y muerte por esta causa (79).

Del metaanálisis de los ensayos randomizados con rt-PA i.v. (80) se desprenden algunas conclusiones importantes: aumenta en tres veces el riesgo de hemorragia cerebral, pero no el riesgo de muerte. Frente a esto, incrementa la probabilidad de los pacientes tratados de quedar en una situación funcional de independencia a los tres meses. El r-TPA administrado por vía i.v. puede ser muy útil en el tratamiento del infarto cerebral agudo si se seleccionan adecuadamente los pacientes, la dosis y el momento de la administración, mientras que de no ser así asociará efectos secundarios muy importantes derivados del riesgo del desarrollo de hemorragias y, posiblemente, del daño por reperfusión. Actualmente disponemos de datos de pacientes tratados con rt-PA iv en la práctica diaria siguiendo el mismo protocolo que en el estudio NINDS, que muestran como la trombolisis es un tratamiento eficaz(80,81). si se administra siguiendo estrictamente las recomendaciones de uso (82,83).

Varias series publicadas han demostrado la eficacia de la trombólisis intraarterial local o regional con distintos agentes en la eliminación de trombos en el sistema vascular cerebral (niveles de evidencia III a V) aunque no aportan datos sobre el efecto en la evolución clínica de los pacientes tratados. Sólo existen dos estudios randomizados y controlados ambos con prourokinasa recombinante a dosis de 6 y 9 mg/kg respectivamente en asociación con heparina(84,85). Tras el análisis de estos estudios (nivel de evidencia II y I) se puede afirmar que la trombólisis intraarterial produce la recanalización eficaz de arterias ocluidas por un trombo y aumenta el porcentaje de pacientes independientes a los tres meses. Aumenta el riesgo de hemorragias cerebrales, pero no la mortalidad. El procedimiento lleva implícito un mayor retraso en la administración del tratamiento. Por el momento no hay datos para asegurar que la trombólisis intraarterial ofrece mejores resultados que la intravenosa.

El EMS (86) es un estudio en fase I para evaluar la seguridad de trombolisis intravenosa seguida de intraarterial para conseguir mejor tasa de recanalización sin retrasar el tratamiento, pero sólo aporta datos de seguridad.

No se dispone de datos de eficacia y seguridad de trombólisis en ictus isquémico de territorio posterior. El estudio AUST evalúa la eficacia de urokinasa + heparina intraarterial frente a heparina sola en infartos de territorio vertebrobasilar(87). Todavía no se conocen resultados.

Recomendaciones

1. Se recomienda el tratamiento trombolítico con r-TPA i.v. a dosis de 0,9 mg/kg para el tratamiento del infarto cerebral agudo de menos de tres horas de evolución. La selección debe ser cuidadosa siguiendo estrictamente los criterios establecidos.Las normas de administración así como el tratamiento de la hipertensión arterial o de las complicaciones hemorrágicas se indica en la tabla 2.

2. El tratamiento trombolítico sólo debe ser indicado y administrado por un neurólogo experto entrenado en el manejo del paciente con ictus y en la interpretación de la TC craneal.

3. El tratamiento trombolítico sólo será administrado en centros con medios suficientes para el cuidado específico de estos pacientes, preferiblemente unidad de ictus, así como para el tratamiento de las posibles complicaciones.

4. En pacientes tratados con trombolisis iv se recomienda no utilizar antitrombóticos (heparina o aspirina) en 24h.

5. La administración de SK por vía i.v. no debe utilizarse en el tratamiento del infarto cerebral agudo.

6. Por el momento sólo se puede recomendar la trombólisis intraarterial en centros seleccionados y siempre en casos con infarto del territoria de la ACM de evolución inferior a seis horas.

En la Unión Europea no está registrado el tratamiento del infarto cerebral con rt-PA. Sólo puede aplicarse en uso compasivo por neurólogos expertos.


Neuroprotectores.

Hay diversos agentes farmacológicos que, al menos teóricamente, podían disminuir los daños causados tras la interrupción de FSC inhibiendo alguno o varios de los mediadores bioquímicos del daño por isquemia-reperfusión(50,88-91) (Tabla 6). Mientras en estudios experimentales muchas de estas sustancias han demostrado eficacia, los estudios clínicos no han obtenido buenos resultados en la mayoría de los casos (tabla 4).


ACCIÓN SOBRE CANALES IÓNICOS

Antagonistas de los canales de calcio dependientes de voltaje.

La mayoría de los estudios se han realizado con dihidropiridinas, y de ellas, la más estudiada ha sido la nimodipina. Diferentes ensayos clínicos con nimodipina a distintas dosis y con distintas pautas de administración ofrecen resultados contradictorios(92) (nivel de evidencia II). Un meta-análisis de nueve ensayos randomizados y controlados con un total de 3719 pacientes que comparaban el efecto de 120 mg de nimodipina oral frente a placebo, mostró efecto beneficioso de la nimodipina en la evolución en aquellos pacientes que recibieron el tratamiento antes de transcurridas doce horas desde el inicio de los síntomas (nivel de evidencia II)(93). Sin embargo, el estudio VENUS (very early nimodipine use in stroke), randomizado y controlado para valorar la acción de nimodipina oral en las seis primeras horas desde el incio del ictus fue interrumpido por falta de eficacia(94). Los ensayos con nimodipina i.v. también muestran resultados contradictorios, pero tras un análisis de conjunto se observa una tendencia a obtener resultados favorables cuando el fármaco se administra en las 12 primeras horas y a dosis inferior a 2 mg/hora (nivel de evidencia II). Por encima de esta dosis se observa una peor evolución de los pacientes tratados, posiblemente por el efecto hipotensor de dosis altas de nimodipina (95). Se han estudiado otras dihidropiridinas como la nicardipina, de cuyos efectos no se han obtenido conclusiones válidas (nivel de evidencia V)(96), el PY 108-068 (darodipine) que no ha mostrado diferencias frente a placebo (nivel de evidencia II)(97)o la isradipina cuyo estudio se interrumpió prematuramente por aparición de efectos adversos (nivel de evidencia I)(98). La flunarizina también ha sido estudiada, con resultados negativos (nivel de evidencia II)(99). La revisión Cochrane sobre calcioantagonistas en el ictus isquémico agudo (28 ensayos randomizados y 7521 pacientes) concluye que no hay evidencia acerca de su eficacia como para recomendar su uso(100).

Antagonistas de los canales del sodio

Los fármacos utilizados hasta el momento con este mecanismo de acción no han demostrado eficacia.

Antagonistas de los canales del potasio

El BMS-204352 es una agonista de canales de potasio (canales maxi-K) que persigue la hiperpolarización celular para evitar la despolarización causada por la isquemia con el fin de estabilizar la membrana y bloquear la liberación de neurotransmisores. El ensayo clínico POST-011, randomizado controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de cuatro dosis de BMS-204352 en pacientes con ictus agudo de menos de seis horas de evolución no ha demostrado beneficio en los pacientes tratados(101).


ACCIÓN SOBRE LA NEUROTRANSMISIÓN


Glutamato

Antagonistas del receptor

Los fármacos más estudiados son antagonistas de glutamato: bloqueantes, o moduladores de receptor o bien inhibidores de su liberación.

En clínica se han estudiado principalmente antagonistas del receptor NMDA . Los antagonistas del receptor AMPA/KA tienen importante toxicidad. El ensayo clínico en fase III con selfotel, un antagonista competitivo del receptor NMDA, fue interrumpido prematuramente por la gran incidencia de efectos secundarios (alucinaciones, agitación, cuadros confusionales graves en 57% de los sujetos tratados) sin que pudiesen obtenerse resultados definitivos sobre eficacia (nivel de evidencia II)(102).

Entre los antagonistas no competitivos se han estudiado diversas sustancias en animales, pero existen pocos estudios clínicos debido a la elevada toxicidad de algunas de ellas (ej: MK-801o dizolcipina, Zinc). Se han realizado ensayos clínicos en fase II con dextrorfan que han permitido establecer dosis máximas toleradas y efectos secundarios (alucinaciones, agitación, sedación, hipotensión) pero no obtener conclusiones acerca de la eficacia (nivel II de evidencia)(103). Existe un pequeño ensayo piloto con cerestat o aptiganel (CNS 1102) que indica una aceptable seguridad y una potencial eficacia del fármaco al mostrar una mejor evolución a la semana y al mes en los pacientes tratados (nivel de evidencia II)(104). El magnesio también se comporta como un inhibidor no competitivo del receptor NMDA, además de tener acción vasodilatadora en la circulación cerebral e inhibidora de canales de calcio voltaje-dependients. En un pequeño estudio preliminar el sulfato de magnesio se asoció con menor mortalidad y mejor evolución neurológica, sin efectos adversos (nivel II de evidencia)(105). Se está llevando a cabo un amplio ensayo randomizado controlado con placebo (IMAGES) para estudiar la eficacia de sulfato de magnesio administrado i.v. en las 12 primeras horas tras el ictus(106).

Moduladores de la activación del receptor

El eliprodil, un antagonista del sitio de poliaminas del receptor NMDA que actúa como modulador, ha sido estudiado en un ensayo clínico en fase III, que no demostró diferencias significativas en la evolución de pacientes que recibieron el fármaco frente a los que recibieron placebo (nivel de evidencia II)(107). El gavestinel es otro modulador que actúa antagonizando el sitio de glicina. No ha mostrado eficacia en cuanto a reducir el tamaño del infarto o mejorar la evolución clínica de los pacientes tratados en las seis primeras horas (108,109)

Inhibidores de la liberación presináptica

Gran parte de las sustancias inhibidoras de liberación de glutamato u otros aminoácidos excitadores estudiadas en clínica, ejercen su acción bloqueando los canales de sodio en la membrana de la neurona presináptica. Entre estos agentes, se ha estudiado el lubeluzole que en un ensayo randomizado realizado en América se asoció a mejor evolución funcional, aunque sin diferencias en la mortalidad en los pacientes tratados en las seis primeras horas tras el ictus, frente a los que recibieron placebo (110). Estos datos no han sido corroborados en un estudio europeo y australiano (nivel de evidencia II)(111). El derivado pirimidínico de lamotrigina BW619C89 que por el momento sólo ha sido utilizado en clínica en un ensayo en fase II, lo que no permite obtener conclusiones sobre eficacia(112); las mismas consideraciones pueden hacerse acerca de la fosfenitoina, un derivado de fenitoina(113). La propentofilina que inhibe la liberación presináptica de neurotransmisores bloqueando el transporte de adenosina, tampoco ha demostrado eficacia(114).


Otros neurotransmisores.

El clormetiazol es un agonista gabaergico que actúa a través de la modulación del receptor GABA-A y el canal de cloro. En un ensayo clínico ranzomizado controlado con placebo para valorar su efecto neuroprotector administrado i.v. en las 12 primeras horas tras el infarto cerebral, no hubo diferencias en la mortalidad ni en la evolución neurológica en los pacientes tratados. Sin embargo en el subgrupo de pacientes con infartos totales de territorio anterior (TACI) se observó una mejoría en la evolución funcional a los 3 meses(115) (nivel de evidencia II). Por otra parte, es un fármaco seguro en los pacientes con hemorragia cerebral, por lo que la TC podría se obviada antes de iniciar el tratamiento(116).

El Bay 3702 es un agonista del receptor de serotonina que se está estudiando en un ensayo en fase III.

El nalmefene es un antagonista selectivo para los receptores opioides kappa que no ha mostrado eficacia(117).



INHIBIDORES DE LOS RADICALES LIBRES (ANTIOXIDANTES)

La producción de radicales libres en exceso, parece ser uno de los medidores fundamentales del daño por isquemia-reperfusión, a traves de la peroxidación de lípidos de membrana(50). Los 21-aminosteroides o lazaroides son antioxidantes que actúan inhibiendo la peroxidación lipídica dependiente del hierro y reducen la producción de radicales de oxígeno por los leucocitos estimulados. Dos ensayos en fase III con mesilato de tirilazad i.v. a dosis de 6mg/kg/día administrados durante tres días comenzando en las seis primeras horas desde el inicio de los síntomas no han mostrado efecto beneficioso en los pacientes tratados frente a los que recibieron placebo (nivel de evidencia II)(118-9). Otro ensayo con dosis más altas fue interrumpido prematuramente por cuestiones de seguridad (120) .

El ebselen es un agente antioxidante con acción similar a la de la glutation peroxidasa. Inhibe la peroxidación de membrana, bloquea la síntesis de radicales superóxido e inhibe la NOS inducible. En un ensayo clínico, administrado por vía oral en pacientes con ictus agudo se observa mejor evolución al cabo de un mes de los pacientes tratados dentro de las primeras 24 horas (121) (Nivel de evidencia II).

MODULADORES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA

Se han estudiado diversas estrategias para inhibir la respuesta quimiotáctica de leucocitos que tiene lugar en el tejido cerebral isquémico. Se han desarrollado anticuerpos monoclonales (enlimomab) contra la molécula de adhesión intercelular (ICAM-1) del endotelio vascular y contra las integrinas leucocitarias CD11/CD18 (Hu23F2G). En el caso de enlimomab el estudio se suspendió por los efectos secundarios que aparecieron en los pacientes del grupo tratado, posiblemente debidos a que se usaban anticuerpos de origen murino (122) . el estudio de Hu23F2G se suspendió por falta de eficacia.

REPARADORES DE MEMBRANA PLASMÁTICA

La citicolina es un intermediario de la síntesis de fosfatidilcolina, mejora la síntesis de acetilcolina en el cerebro, reduce la acumulación de ácidos grasos libres en el tejido isquémico y tiene acción antioxidante (123). Un ensayo clínico que estudia la eficacia de diversas dosis de citicolina, ha demostrado un efecto beneficioso de 500 mg/día de citicolina administrada por vía oral durante seis semanas comenzando en las primeras 24 horas tras el inicio de los síntomas, mejorando la probabilidad de quedar con secuelas mínimas y produciendo pocos efectos secundarios (nivel de evidencia II)(124). Un estudio con 394 pacientes con dicho régimen terapéutico no muestra diferencias significativas. Sin embargo, en el análisis por subgrupos se aprecia una respuesta favorable en los pacientes con ictus grave o moderado (NIHSS>8)(125). El estudio ECCO 2000 incluyó 899 pacientes con ictus isquémico agudo de menos de 24 h de evolución , randomizados para recibir 2000 mg/día de citicolina o placebo durante 6 semanas. No hubo diferencias en la variable principal (porcentaje de pacientes con mejoría de al menos 7 puntos en la escala NIHSS a los tres meses). Sin embargo un número significativamente mayor del grupo tratado presentaban recuperación completa (puntuación < 1 en la escala de Rankin) y mejoría clínica (evaluada según la puntuación combinada de Rankin < 1, Barthel > 95 y NIHSS <1)(126). Además, se observó en el subgrupo que se había realizado RM por difusión una reducción en el tamaño de la lesión en los tratados con citicolina (127). Este hallazgo de neuroimagen se correlacionaba con mejor evolución clínica. Recientemente se ha realizado un análisis compuesto de los datos acumulados sobre citicolina en el infarto cerebral agudo señalándose un incremento en la probabilidad de recuperación funcional completa a los 3 meses en pacientes con ictus moderado-grave(128).

El piracetam es un fármaco nootropo que incrementa el FSC regional y protege la membrana celular. El ensayo PASS (Piracetam Acute Stroke Study) no mostró diferencias significativas en el grupo tratado frente a controles cuando se administraba el fármaco en las primeras 12 horas tras el ictus. En un análisis ulterior se demostró que en el subgrupo tratado en las primeras 7 horas los sujetos tratados tenían una mejor evolución neurológica y funcional, especialmente aquellos con ictus moderado y grave (129) (Nivel de evidencia II). El ensayo PASS II centrado en este subgrupo de pacientes y que tuviesen afasia, ha sido interrumpido y el análisis intermedio no muestra eficacia en el objetivo primario que era la mejoría del trastorno del lenguaje.


FACTORES NEUROTRÓFICOS

Los factores de crecimiento (factor de crecimiento fibroblástico básico- bFGF- y factor neurotrófico derivado del cerebro – BDNF-) tienen un efecto protector directo en el área de penumbra y favorecen las arborizaciones neuronales y las sinapsis en la zona perilesional. Además el bFGF produce vaodilatación mediada por NO y promueve la expresión de genes antiapoptóticos. De esta manera reducen la extensión del infarto y mejoran la recuperación funcional en estudios experimentales (129). Los ensayos clínicos en fase II/III con bFGF (Trafermin) han demostrado efecto tóxico de esta sustancia dependiendo de la dosis y el tiempo de administración (130). (Nivel de Evidencia II)

Los gangliósidos exógenos como los monogangliosidos y especialmente el GM-1 y su éster el AGF-2 tiene acción neurotrófica, inhiben los efectos deletéreos de los aminoacidos excitadores, estimulan la acción de ATPasa y adenilciclasa, estabilizan membranas... Se han realizado varios estudios con GM-1en isquemia cerebral con un total de más de 2000 pacientes. Los resultados han sido negativos en cuanto a evolución y mortalidad (132). (Nivel de evidencia II a V)


Otras estrategias para la neuroprotección en isquemia cerebral

Dado que los mecanismos implicados en el daño por isquemia-reperfusión son múltiples(50), es razonable suponer que varios fármacos con distinto mecanismo de acción, usados de manera combinada pueden ejercer efectos sinérgicos. Se han planteado diversas estrategias de trombolisis más neuroprotección y la asociación de varios neuroprotectores(133,134). También se ha teorizado sobre las posibles ventajas de una neuroprotección preventiva (135,136), de tal manera que un determinado agente con eficacia demostrada y mínimos efectos secundarios pudiese administrarse a sujetos de alto riesgo de presentar un ictus isquémico.

Sin embargo, por ahora y a pesar de la eficacia observada en modelos experimentales, sólo algunos fármacos citoprotectores (citicolina, clormetiazol) han demostrado cierta eficacia en el tratamiento del infarto cerebral agudo y siempre limitada a subgrupos seleccionados de pacientes. Sigue siendo necesaria la investigación de nuevos fármacos citoprotectores. El desarrollo de nuevos ensayos clínicos debe reconsiderar los criterios de selección de los pacientes y los métodos de medida de resultados. Sería recomendable seleccionar con las técnicas disponibles (RM de difusión-perfusión, SPECT, PET...) aquellos pacientes en los que exista un área de penumbra susceptible de recuperación, para poder determinar la ventana terapéutica de manera individualizada y descartar aquellos casos en que sólo haya lesión irreversible que no se beneficiará de neuroprotección alguna(137,138).

En un intento de lograr una neuroprotección lo más precoz posible, se ha planteado la posibilidad de una “neuroprotección prehospitalaria” de tal manera que el fármaco neuroprotector se pudiese aplicar a domicilio o en la ambulancia durante el traslado al hospital, lo cual aseguraría una acción farmacológica precoz que permitiria al tejido cerebral mejor resistencia frente a la acción deletérea de la isquemia y condiciones más adecuadas para recibir trombolíticos u otros reperfusores. El fármaco ideal debería ser útil en todos los subtipos de ictus y no contraindicado en la hemorragia cerebral ,de tal manera que pueda administrarse sin TC previo; tener minimos efectos secundarios, incluso en terapia prolongada; con una ventana terapéutica no demasiado estrecha; ser útil por vía endovenosa y ser compatible con la administración de trombolíticos, antitrombóticos u otros neuroprotectores .


Recomendaciones

Por el momento no hay datos suficientes que avalen el uso rutinario de neuroprotectores en el tratamiento del infarto cerebral. Sin embargo alguna sustancia, con seguridad probada y que haya mostrado eficacia en subgrupos de pacientes, podía ser aplicada en casos seleccionados bajo criterios estrictos derivados de ensayos clínicos.



TRATAMIENTO DE LA TROMBOSIS VENOSA CEREBRAL


Las trombosis venosas cerebrales tienen diversas presentaciones clínicas que pueden incluir cefalea, déficit focal, crisis, alteración del nivel de conciencia y papiledema, con inicio brusco o progresivo(139). El diagnóstico de trombosis venosa, aunque frecuentemente sospechada por la TC, se basa en el hallazgo de hiperseñal tanto en T1 como en T2 en RM y en Angio-RM. Rara vez es necesaria la realización de angiografía convencional(140).

En cuanto al tratamiento, se han realizado dos pequeños ensayos clínicos randomizados. Uno comparó heparina no fraccionada dosis-ajustada ( tiempo parcial de tromboplastina activada al menos dos veces el control) frente a placebo en 20 pacientes (doble ciego) y fue interrumpido prematuramente por falta de eficacia de heparina(141). En esta misma publicación los autores comunicaron un estudio retrospectivo adicional con 43 pacientes con trombosis de senos durales con sangrado intraparenquimatoso, 27 de los cuales recibían heparina ajustada. La tasa de mortalidad fue del 15% en el grupo heparina frente al 69 % en el grupo no heparina.

El otro estudio randomizado(142) comparó nandroparina (90 antiXa U/kg bid) frente a placebo administrados durante tres semanas. Al cabo de 12 semanas el 13% de los pacientes (3 de 30) del grupo anticoagulado y 21 % (6 de 29) del grupo placebo presentaron peor evolución, con un beneficio absoluto del 7% y reducción del riesgo relativo del 38% en el grupo nandroparina, diferencia que no alcanzó significación estadística. Hubo dos muertes menos en el grupo nandroparina ( 2 vs 4) y no nuevas hemorragias cerebrales sintomáticas. Además el doble de pacientes presentaron hipertensión intracraneal aislada en el grupo placebo frente al de nandroparina (28% vs 13%).

Con base en estos estudios, un metanálisis y los resultados de estudios observacionales podemos considerar las heparinas no fraccionadas y las de bajo peso molecular seguras y probablemente eficaces en la trombosis de senos durales (nivel de evidencia II). Otras opciones como la infusión local intratrombo de agentes trombolíticos junto con heparina iv se encuentran en investigación(143).


Recomendaciones

Se recomienda el tratamiento con heparina no fraccionada como primera elección o, en su defecto, heparina de bajo peso molecular durante la fase aguda de la trombosis de senos durales , incluso en presencia de infarto hemorrágico, seguido de anticoagulación oral durante 3-6 meses (INR 2,0-3,0).



CONCLUSIONES

Ya ha sido mencionado que “el tiempo es cerebro” y no debemos olvidar que, aunque ningún fármaco resuelva totalmente el problema, disponemos de un tratamiento citoprotector muy eficaz, que son las medidas generales y de control de complicaciones que se mencionaban al inicio de este capítulo.

Como se desprende de esta revisión, hay muchos aspectos del tratamiento del infarto cerebral claramente verificados y que, por tanto, tienen un alto grado de recomendación. Sin embargo hay un gran número de posibilidades terapeúticas que están por comprobar, aunque algunos fármacos hayan sido estudiados en ensayos clínicos que ofrecen conclusiones con nivel de evidencia II. Debemos ser estrictos a la hora de tratar a nuestros pacientes y, por otro lado, animar a la realización de ensayos clínicos que puedan ofrecer nuevas perspectivas de tratamiento con suficiente grado de fiabilidad. El tratamiento del infarto cerebral según pautas de recomendación basadas en la evidencia permitirá un manejo más racional y efectivo de estos procesos, además de ayudar a unificar criterios y reducir gastos derivados del cuidado de los pacientes.
 

BIBLIOGRAFIA

1. Dávalos A, Castillo J, Martínez Vila E, for the Cerebrovascular Disease Study Group of the Spanish Society of Neurology. Delay in neurological attention and stroke outcome. Stoke. 1995;26: 2233‑2237

2. Smith MA, Shahar E, McGovern PG, Kane RL, Doliszny KM, Arnett DK, Luepker RV.HMO membership and patient age and the use of specialty care for hospitalized patients with acute stroke: The Minnesota Stroke Survey.Med Care 1999; 37:1186-98

3. Lanska, DJ and the Task Force on Hospital Utilization for Stroke of the American Academy of Neurology. Neurology 1994; 44:1531‑1532.

4. Indredavik B, Bakke F, SolbergR, Rokseth R, Haaheim LL, Holme I. Benefit of a Stroke Unit: a Randomized Controlled Trial. Stroke 1991;22:1026‑1031.

5. Lanhorne P, Williams BO, Gilchrist W, Howie K. Do stroke units save lives?. Lancet 1993; 342:395‑398.

6. Egido J.A, González J.L, Varela de Seijas E. Experiencia de una Unidad de Ictus en el Hospital Clínico de Madrid. Rev Neurol 1995;23:381‑384.

7. Lara M, Díez Tejedor E, Tatay J, Barreiro P. Duración y objetivos del ingreso hospitalario en Unidades de Ictus. Rev Neurol 1997 25: 1113-1115.

8. Diez-Tejedor E, Fuentes B.Acute care in stroke: do stroke units make the difference? Cerebrovasc Dis 2001 Feb;11 Suppl 1:31-9

9. Steiner T, Mendoza G, De Georgia M, Schellinger P, Holle R, Hacke W. Prognosis of stroke patients requiring mechanical ventilation in a neurological critical care unit. Stroke 1997; 28:711‑715.

10. Broderick J, Brott T, Barsan W, Haley EC, Levy D, Marler J, Sheppard G, Blum C Blood pressure during the first minutes of focal cerebral ischemia.. Ann Emerg Med 1993 Sep;22(9):1438‑1443.

11. Lisk DR, Grotta JC, Lamki LM, Tran HD, Taylor JW, Molony DA, Barron BJ. Should hypertension be treated after acute stroke? A randomized controlled trial using single photon emission computed tomography. Arch Neurol 1993;50:855‑862.

12. Britton M, de Faire U, Helmers C. Hazards of therapy for excessive hypertension in acute stroke. Acta Med Scand. 1980;207:253‑257.

13. Powers WJ. Acute hypertension after stroke: the scientific basis for treatment decisions. Neurology. 1993; 43: 461‑467.

14. Hacke W, Kaste M, Olsen TS, Bogousslavsky J, Orgogozo JM, for the EUSI Executive Commitee. Acute Treatment of ischemic stroke. Cerebrovasc Dis 2000;10 (suppl 3):22-33

15. Dandapani BK, Suzuki S, Kelley RE, Reyes‑Iglesias Y, Duncan RC. Relation between blood pressure and outcome in intracerebral hemorrhage. Stroke 1995;26:21‑24.

16. Rordorf G, Koroshetz WJ, Ezzeddine MA, Segal AZ, Buonanno FS. A pilot study of drug-induced hypertension for treatment of acute stroke. Neurology 2001; 56:1210-3

17. Reith J, Jorgensen HS, Pedersen PM, Nakayama H, Raaschou HO, Jeppesen LL, Olsen TS Body temperature in acute stroke: relation to stroke severity, infarct size, mortality, and outcome. Lancet 1996 Feb 17; 347(8999):422‑425.

18. Castillo J, Dávalos A, Marrugat J, Noya M. Timing for fever related brain damage in acute ischemic stroke. Stroke 1998; 29: 2455-2460.

19. Boysen G, Christensen H. Strke severity determines body temperature in acute stroke. Stroke 2001; 32: 413-417.

20. Kammersgaard LP, Rasmussen BH, Jorgensen HS, Reith J, Weber U, Olsen TS. Feasibility and safety of inducing modest hypothermia in awake patients with acute stroke through surface cooling: A case-control study: the Copenhagen Stroke Study. Stroke 2000 Sep;31(9):2251-6



21. Weir CJ, Murray GD, Dyker AG, Lees KR Is hyperglycaemia an independent predictor of poor outcome after acute stroke? Results of a long‑term follow up study. BMJ 1997;314(7090):1303‑1306.

22. Davalos A, Ricart W, Gonzalez‑Huix F, Soler S, Marrugat J, Molins A, Suner R, Genis D Effect of malnutrition after acute stroke on clinical outcome. Stroke 1996;27:1028‑1032.

23. Bath PM, Bath FJ, Smithard DG. Interventions for dysphagia in acute stroke. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD000323

24. Sunderland A, Tinson DJ, Bradley EL, Fletcher D, Langton Hewer R, Wade DT Enhanced physical therapy improves recovery of arm function after stroke. A randomised controlled trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55:530‑535.

25. Kwakkel G, Wagenaar RC, Koelman TW, Lankhorst GJ, Koetsier JC Effects of intensity of rehabilitation after stroke. A research synthesis. Stroke 1997 Aug;28(8):1550‑1556.

26. Langhorne P, Wagenaar R, Partridge C. Physiotherapy after stroke: more is better? Physiother Res Int 1996;1(2):75‑88.

27. de Pedro‑Cuesta J, Widen‑Holmqvist L, Bach‑y‑Rita P. Evaluation of stroke rehabilitation by randomized controlled studies: a review. Acta Neurol Scand 1992 Nov;86(5):433‑439.

28. Langhorne P, Duncan P.Does the organization of postacute stroke care really matter? Stroke 2001;32:268-74

29. Gladman J, Whynes D, Lincoln N Cost comparison of domiciliary and hospital‑based stroke rehabilitation. DOMINO Study Group. Age Ageing 1994 May;23(3):241‑245.

30. Ropper AH, Shafran B. Brain edema after stroke. Arch Neurol 1984;41:26‑29.

31. Schneider GH, von Helden GH, Franke R. Influence of body position on jugular venous oxygen saturation, intracranial pressure and cerebral perfussion pressure. Acta Neurochir 1993, (suppl 59): 107.

32. Bauer RB, Tellez H. Dexamethasone as treatment in cerebrovascular disease. A controlled study of acute cerebral infarction. Stroke 1973;4:547‑555.

33. Norris JW, Hachinski V. High dose steroid treatment in cerebral infarction. Br Med J 1986;292:21‑23.

34. Schwab S, Spranger M, Schwarz S, Hacke W. Barbiturate coma in severe hemispheric stroke: useful or obsolete?. Neurology 1997; 48:1608-1613.

35. Bereczki D, Liu M, Prado GF, Fekete I. Cochrane report: A systematic review of manitol therapy for acute ischemic stroke and cerebral parenchymal hemorrhage. Stroke 2000;31:2719-22

36. Bayer AJ, Pathy MSJ, Newcombe R. Double blind randomized trial of intravenous glycerol in acute stroke. Lancet 1987; 1:405‑408.

37. Vivancos J. Tratamiento de las complicaciones neurológicas: edema cerebral y crisis epilépticas. Neurologia 1995;10(Suppl 2):23‑29.

38. Schwab S, Steiner T, Aschoff A, Schwarz S, Steiner HH, Jansen O, Hacke W.Early hemicraniectomy in patients with complete middle cerebral artery infarction. Stroke 1998;29:1888-1893

39. Rieke K, Krieger D, Adams HP, Aschoff A, Meyding‑Lamade U, Hacke W. Therapeutic strategies in space occupying cerebellar infarction based on clinical, neurorradiological and neurophysiological data. Cerbrovasc Dis 1993;3:45‑55.

40. Reith J, Jorgensen HS, nakayama H, Raaschou HO, Olsen TS. Seizures in acute stroke: predictors and prognostic significance. The Copenhagen Stroke Study. Stroke, 1997, 28: 1585-1589.

41. Arboix A, García-Eroles L, Massons JB, Oliveres M, Comes E. Predictive factors of early seizures after acute cerebrovascular disease. Stroke, 1997, 28: 1590-1591.

42. Bladin CF, Alexandrov AV, Bellavance A, Bornstein N, Chambers B, Cote R, Lebrun L, et al. Seizures after stroke: a prospective multicenter study. Arch Neurol 2000;57:1617-22

43. Mattson RH, Cramer JA, Collins JF, Smith DB, Delgado‑Escueta AV, Browne TR, Williamson PD, Treiman DM, McNamara JO, McCutchen CB, Homan RW, Crill WE, Lubozynski MF, Rosenthal NP, Mayersdorf A. Comparison of carbamazepine, phenobarbital, phenytoin and primidone in partial and secondary generalized tonic‑clonic seizures. N Engl J Med 1985;313:145‑151.

44. Turpie ACG, Levin NM, Hirsh J, Carter CJ, Jay RM, Powers Pj, Andrews M. A double‑blind randomized trial of Org 10172 low molecular weight heparinoid in prevention of deep vein thrombosis in thrombotic stroke. Lancet 1987; 1:523‑526.

45. Turpie ACG, Gent M, Cote R, Levine MN, Ginsberg JS, Powers PJ, Leclerc K, Geerts W, Jay R, Neemah J, Klimek M, Hirsh J. A low molecular weight heparinoid compared with unfractioned heparin in the prevention of deep vein thrombosis in patients with acute ischemic stroke. A randomized, double‑blind study. Ann Intern Med 1992;117:353‑357.

46. Bath PM, Iddenden R, Bath FJ.Low-molecular-weight heparins and heparinoids in acute ischemic stroke : a meta-analysis of randomized controlled trials. Stroke 2000;3:1770-1778

47. International Stroke Trial Collaborative Group. The International Stroke Trial (IST): a randomized trial of aspirin, subcutaneous heparin, both or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke. Lancet 1997; 349:1569‑1581.

48. CAST (Chinese Acute Strke Trial) Collaborative Group. CAST: randomized placebo controlled trial of early aspirin use in 20000 patients witn acute ischaemic stroke. Lancet 1997;349:1641‑1649.

49. Black PMcL, Crowell RM, Abbott WM, External pneumatic calf compression reduces deep venous thrombosis in patients with ruptured intracranial aneurysms. Neurosurgery 1986;18:25‑28.

50. Díez-Tejedor E, Alonso de Leciñana M, Carceller F, Frank A, Roda JM. Fisiopatología de la isquemia cerebral: el daño de isquemia-reperfusión. Rev Clin Esp, 1996, Monográfico 3: 14-19.

51. Díez-Tejedor E, Alonso de Leciñana M, Hachinski VC. Manejo del paciente con infarto cerebral en fase aguda. Rev Neurol 1996, 24: 40-54.

52. Díez-tejedor E, Alonso de Leciñana M, Counsell C, Sandercock P. Tratamiento antitrómbico en la fase aguda de la isquemia cerebral. Neurología. 1995, 10 (supl 2): 48-54.

53. Cerebral Embolism Study Group. Immediate anticoagulation and embolic stroke. A randomized trial. Stroke, 1983, 14: 668-676.

54. Cerebral Embolism Study Group. Immediate anticoagulation and embolic stroke. Brain Hemorrhage and management options. Stroke, 1984, 15: 779-789.

55. Chamorro A, Vila N, Ascaso C, Blanc R. Heparin in acute stroke with atrial fibrillation: clinical relevance of very early treatment. Arch Neurol. 1999;56:1098-102.

56. Fisher CM. Anticoagulant therapy in cerebral thrombosis and cerebral embolism: a national cooperative study. Interim report. Neurology 1961, 11: 132-138.

57. Baker RN, Broward JA, Fang HC, Fisher CM, Groch SN, Heyman A. Anticoagulant therapy in cerebral infarction. Neurology 1962, 12: 823-835.

58. Fisher CM. The “herald hemiparesis” of basilar artery occlusion. Arch Neurol 1988, 45:1301-1303.

59. Duke RJ, Bloch RF, Turpie AG, Trebilcock R, Bayer N. Intravenous heparin for the prevention of stroke progression in acute partial stable stroke. Ann Int Med 1986, 105: 825-828.

60. Haley EC Jr, Kassell NF, Torner JC. Failure of heparin to prevent progression in progressing ischemic infarction. Stroke 1988, 19:10-14.

61. The Publications Committee for the Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) Investigators. Low molecular weight heparinoid, ORG 10172 (danaparoid), and outcome after acute ischemic stroke: a randomized controlled trial. JAMA. 1998 Apr 22; 279(16): 1265‑1272.

62. Kay R, Wong KS, Yu YL, Chan YW, Tsoi TH, Ahuja AT, chan FL, Fong KY, Law CB, Womg A, Woo J. Low molecular weight heparin for the treatment of acute ischemic stroke. N Eng J Med 1995, 333: 1588-1593.

63. Hommel M for the FISS Investigators group. Fraxiparine in Ischemic Stroke Study (FISS bis). Cerebrovasc Dis, 1998, 8 (suppl 4): 1-103.

64. Atkinson RP. Ancrod in the treatment of acute ischaemic stroke. Drugs 1997;54 Suppl 3:100-108.

65. Sherman OG, Atkinson R.P, Chippeudale T, Levin K.A, NgK ,Intrell N, Hsu CY et al for STAT_Intravenous Ancrod for treatment of Acute Ischaemic Stroke. The STAT Study: A Randomized Controlled trial. JAMA 2000; 283:2395-2403.

66. Orgogozo JM, Verstraete M, Kay R, Hennerici M, Lenzi GL. Outcomes of ancrod in acute ischemic stroke. Independent Data and Safety Monitoring Board for ESTAT. Steering Committee for ESTAT. European Stroke Treatment with Ancrod Trial. JAMA 2000; 284:1926-1927.

67. ZhengMing Chen, Peter Sandercock, HongChao Pan, Carl Counsell, Rory Collins, LiSheng Liu, et al. Indications for Early Aspirin Use in Acute Ischemic Stroke: A Combined Analysis of 40000 Randomized Patients From the Chinese Acute Stroke Trial and the International Stroke Trial. Stroke 2000; 31: 1240-1249.

68. Miller JM, Smalling R, Ohman EM, Bode C, Betriu A, Kleiman NS et al. Effectiveness of early coronary angioplasty and abciximab for failed thrombolysis (reteplase or alteplase) during acute myocardial infarction (results from the GUSTO-III trial). Global Use of Strategies To Open occluded coronary arteries. Am J Cardiol 1999; 84:779-784

69. Schneiderman J, Morag B, Gerniak A, Rimon U, Varon D, Seligsohn U et al. Abciximab in carotid stenting for postsurgical carotid restenosis: intermediate results.
J Endovasc Ther. 2000;7:263-72.

70. The Abciximab in Ischemic Stroke Investigators. Abciximab in Acute Ischemic Stroke. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Dose-Escalation Study. Stroke 2000; 31:601-609

71. Multicenter Acute Stroke Trial-Italy Group. Randomised controlled trial of streptokinase aspirin, and combination of both in treatment of acute ischemic stroke. Lancet 1995; 346: 1509-1514.

72. Ciccone A, Motto C, Aritzu E, Piana A, Candelisse L on behalf of the MAST-I Collaborative Group. Risk of aspirin use plus thrombolysis after acute ischemic stroke: a further MAST-I analyisis. Lancet 1998; 352: 880.

73. Hommel M, Boissel JP, Cornu C, Boutitie F, Lees KR, Besson G, Leys D, Amarenco P, Bogaert M, for the MAST study group. Termination of trial of streptokinase in severe acute ischemic stroke. Lancet 1994; 345: 57.

74. Donnan GA, Davis SM, Chambers BR, Gates PC, Hankey GJ, McNeill JJ, Rosen D, Stewart-Wynne EG, Tuck RR. Trials of streptokinase in severe acute ischemic stroke Lancet, 1995, 345: 578‑579.

75. Donnan GA, Hommel M, Davis SM, McNeill JJ, for the steering comittees of the ASK and MAST‑E trials. Streptokinase in acute ischemic stroke Lancet, 1995, 346: 56.

76. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, Toni D, Lesaffre E, von Kummer R, Boyse G, Bluhmki E, Höxter G, Mahagne MH, Hennerici M for the ECASS Study Group. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The Eurpean Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA 1995, 274: 1017‑1025.

77. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rtPA Stroke Study Group Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke N Eng J Med, 1995, 333: 1581‑1587.

78. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, von Kummer R, Davalos A, Meier D, Larrue V, Bluhmki E, Davis S, Donnan G, Schneider D, Diez‑Tejedor E, Trouillas P. Randomised double‑blind placebo‑controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Lancet 1998, 352(9136):1245‑1251 .

79. Clark WM, Wissman S, Albers GW, Jhamandas JH, Madden KP, Hamilton S for bthe ATLANTIS study investigators. Recombinant tissue-type plasminogen activator (alteplase) for ischemic stroke 3 to 5 hours after symptom onset. The ATLANTIS study: a randomized controlled trial. JAMA 1999; 282: 2019-2026.

80. Hacke W, Brott T, Caplan L, Meier D, Fieschi C, von Kummer R, Donnan G et al. Thrombolysis in acute ischemic stroke: controlled trials and clinical experience. Neurology 1999; 53 (supp 4): S3-S14.

81. Schmulling S, Grond M, Rudolf J, Heiss WD. One-year follow-up in acute stroke patients trated with rt-PA in clinical routine. Stroke 2000; 31: 1552-1554.

82. Adams HP, Brott T, Furlan AJ, Gómez CR, Grotta J, Helgason CM, Kwiatowski T et al. Guidelines for thrombolytic therapy for acute stroke: A supplement to the guidelines for the management of patients with acute ischemic stroke. A statement for healthcare professionals froma special writng group of the stroke council, AHA. Stroke 1996; 27: 1711-1718.

83. Practice advisory: thrombolytic therapy for acute ischemic stroke--summary statement. Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 1996;47:835-839.

84. Del Zoppo GJ, Higashida RT, Furlan AJ, Pessin MS, Rowley HA, Gent M and the PROACT investigators. (PROACT): A Phase II randomized trial of recombinant prourokinase by direct arterial delivery in acute middle cerebral artery stroke. Stroke, 1998, 29: 4-11.

85. Furlan A, Higashida R, Weschler L, Gent M, Rowley H, Kase C, Pessin M et al. Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II Study: A randomized controlled trial. JAMA 1999; 282: 2003-2011.

86. Lewandowsky CA, Frankel M, Tomsick TA, Broderick J, Frey J, Clark W, Starkman S et al. Combined intravenous and intra-arterial r-TPA versus intra-arterial therapy of acute ischemic stroke. Emergency Management of Stroke (EMS) Bridging Trial. Stroke 1999; 30: 2598-2605.

87. Davis SM, Donan GA, Gerraty RP et al. Australian Urokinase Stroke Trial. Cerebrovasc Dis 1996; 6: 188.

88. Martínez-Vila E, Irimia P. Current status and perspectives of neuroprotection in ischemic Stroke treatment. Cerebrovasc Dis 2001; 11(suppl 1): 60-70.

89. Silver B, Fisher M. Trends in protecting ischemic brain. En: Bogousslavsky (ed.) Acute Stroke treatment. Martin Dunitz Ltd 1997: 149-162.

90. Martínez Vila E, Irimia P, Gállego J. Situación actual de la neuroprotección en el ictus. Rev Neurol 1999; 29: 526-536.

91. Wahlgreen NG. A review of earlier clinical studies on neuroprotective agents and current approaches. En: Green AR, Cross AJ (ed.). Neuroprotective agents and cerebral ischemia. International Review of Neurobiology, volume 40. Academic Press 1997: 337-363.

92. Martínez Vila E, Martínez-Lage JM, Guillén F, Villanueva JA, Matías-Guiu J, Bigone J, Nimodipine in acute ischemic stroke. N Engl J Med 1988; 319: 249-251

93. Mohr JP, Orgogozo JM, Harrison MJG, NG Wahlgren, JH Gelmers, Matínez-Vila E, Dycka J, Tettenborn D. Meta-analysis of oral nimodipine trials in acute ischemic stroke. Cerebrovasc Dis 1994, 4: 197-203.

94. Horn J, Limburg M, Vermeulen M. VENUS-Very Early Nimodipine Use in Stroke: final results from a randomised placebo controlled trial. Cerebrovasc Dis 1999; 9 (suppl 1):127.

95. Wahlgren NG, MacMahon DG, DeKeyserJ, Indredavik B, Ryman T, for the INWEST Study Group. Intravenous Nimodipine West European Stroke Trial (INWEST) of nimodipine in the treatment of acute ischemic stroke. Cerevrovasc Dis 1994, 4: 204-210.

96. Rosenbaum D, Zabranski J, Frey J, Yatsu F, Marler J, Speztler R, Grotta J. Early treatment of ischemic stroke with a calcium antagonist. Stroke 1991, 33: 437-441.

97. Oczkowski WJ, Hachinski VC, Bogousslavsky J, Barnett HJM, Carruthers SG. A double blind randomized trial of PY 108-086 in acute ischemic cerebral infarction. Stroke 1989, 20: 604-608.

98. Lataste X, Maurer W, Whitehead J and the ASCLEPIOS study group. Application of sequential methods to clinical trial in stroke. The Asclepios Study. 2nd World Congress of Stroke, 1992. S 16.

99. franke CL, Palm R, Dalby M, Schoonderwaldt HC, Hantson L, Eriksson B et al. Fllunarizine in nstroke treatment (FIST): a double blind placebo controlled trial in Scandinavia and the Netherlands. Acta Neurol Scand 1996; 93: 56-60.

100. Horn J, Limburg M. Calcium antagonists for acute ischemic stroke (cochrane Review) In: The cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford: Update software.

101. Bozik ME, Hommel M, Grotta J , Fisher M, Fayad P, Bogousslavsky J. Bristol-Myers Squibb Company, USA. POST-011: efficacy and safety of maxipost in patients with acute stroke. Cerebrovasc Dis 2001; 11(suppl 4)127.

102. Davis SM, Alberts GW, Diener HC, Lees KR, Norris J. Termination of acute stroke studies involving selfotel treatment (letter). Lancet 1997; 349: 32.

103. Albers GW, Atkinson RP, Kelley, RE, Rosenbaum MD, on behalf of the Dextrorphan Study Group. Safety, tolerability and pharmacokinetics of the N-methyl-D-aspartate antagonist dextrorphan in patients with acute stroke. Stroke, 1995, 26:254-258.

104. Edwards K and the CNS 1102-008 Study Group. Cerestat (Aptiganel Hydrochloride) in the treatment of acute ischemic stroke: results of a phase II trial. AAN meetings: S62.002. Neurology 1996, 46(suppl 1): A424.

105. Muir KW, Lees KR. A randomized, double.blind, placebo controlled pilot trial of intravenous magnesium sulphate in acute stroke. Stroke 1995, 26: 254-258.

106. Muir KW, Lees KR. Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke trial (IMAGES). Stroke, 1997, 28: 476.

107. Lees KR. Cerestat and other NMDA antagonists in ischemic stroke. Neurology 1997; 49(5 Suppl 4):S66-S69.

108. Lees KR, Asplund K, carolei A, davis SM, Dienet HC, Kaste M et al. for the GAIN international Investigators. Glycine antagonist (gavastinel) in neuroprotection (GAIN International) in patients with acute stroke: a randomised controlled trial. Lancet 2000; 355: 1949-1954.

109. Warach S, Kaste M, Fisher M on behalf of the GAIN Americas and GAIN international MRI substudy investigators and Glaxo Wellcome Collaborative Group. Neurology 2000; 54 (suppl 3): A87-A88.

110. Grotta J. Lubeluzole treatment of acute ischemic stroke. The US and Canadian Lubeluzole Ischemic Stroke Study Group. Stroke 1997, 28: 2338-2346.

111. Diener HC. Multinacional randimized controlled trial of lubeluzole in acute ischemic stroke. European and Australian lubeluzole ischemic stroke study group. Cerebrovasc Dis, 1998, 8839. 172-181

112. Muir KW, Lees KR, Hamilton SJC et al. A randomized double blind placebo controlled ascending dose tolerance study of 619C89 in acute stroke. En Lake George NY. Proceedings of the 2nd International Conference on Neuroprotective Agents. 1994, July, 31.

113. Tietjen GE, Dombi T, Pulsinelli WA, Beckse T, Kugler AR, Mann ME. A double blind, safety and tolerance study of single intravenous doses of fosphenytoin in patients with acute ischemic stroke. Neurology 1996, 46 (suppl 1): A424.

114. Huber M, Kittner B, Hojer C, Fink GR, Neveling M, Heiss WD. Effect of propentophylline on regional cerebral glucose metabolism in acute ischemic stroke. J Cereb Blood Flow Metab 1993, 13: 526-535.

115. Walhgren NG. Clomethiazole Acute Stroke Study Collaborative Group. The Clomethiazol Acute Stroke Study (CLASS). Results of a randomised controlled study of clomethiazol versus placebo in 1360 acute stroke patients. Cerebovasc Dis 1997, 7 (suppl 4): 19.

116. Walhgren NG, Díez Tejedor E, Teitelbaum J, Arboix A, Leys D, Aswood T et al. Results in 95 hemorrhagic stroke patients included in CLASS, a controlled trial of clomethiazole versus placebo in acute stroke patients. Sroke 2000;31: 82-5.

117. Clark WM, Raps EC, Tong DC, Kelly RE. Cervene (Nalmefene) in acute ischemic stroke: final results of a phase II efficacy study. The Cervene Stroke Study Investigators. Stroke 2000; 31: 1234-1239.

118. Peters GR, Hwang LJ, Musch B, Brosse DM, Orgogozo JM. Safety and efficacy of 6 mg/kg/day tirilazad mesylate in patients with acute ischemic stroke (TESS study). Stroke 1996, 27: 195.

119. Haley EC on behalf of the RANTTAS II Investigators. High dose tirilazad mesylate in patients with acute stroke (RANTTAS II). Stroke 1998; 29: 1256-1257.

120. Tirilazad International Steering Committee. Tirilazad Mesylate in acute ischemic stroke. A systematic review. Stroke 2000;32:2257-2265.

121. Yamaguchi T, Sano K, Takakura K, Saito I, Shinohara Y, Asano T, Yasuhara H, for the Ebselen Study Group. Stroke, 1998, 29: 12-17.

122. The Enlimimab Acute Stroke Trial Investigators. The Enlimomab Acute Stroke Trial: final results (abstract). Neurology 1997; 48: A270.

123. D´Orlando JK, Sandgadge BW. Citicoline (CDP-Choline): Mechanisms of action and effects on ischemic brain injury. Neurol Res 1995; 17: 281-284.

124. Clark WM, Warach SJ, Pettigrew LC, Gammans RE, Sabounjian LA, for the Citicoline Stroke Study Group. A randomized dose-response trial of citicoline in acute ischemic stroke patients. Neurology 1997, 49: 671-678.

125. Clark WM, Williams BJ, Selzer KA, Zweifler RM, Sabounjian LA, Gammans RE. A randomized efficacy trial of citicoline in patients with acute ischemic stroke. Stroke 1999; 30:2592-2597.

126. Gammans RE, Sherman J, ECCO 2000 Investigators. ECCO 2000 study of citicoline for treatment of acute ischemic stroke: final results. 25th International Stroke Conference. New Orleans. February 2000.

127. Warach S, Pettigrew LC, Dashe JF, Pullicino P, Lefkowitz DM, Sabounjian LA et al. Effect of citicoline on ischemic lesions as measured by diffusion-weighted magnetic resonance imaging. Citicoline 010 Investigators. Ann Neurol. 2000; 48:713-722.

128. Davalos A, Alvarez-Sabin J, Castillo J, Secades JJ, Mercadal J, López S, et al. A composite data análisis of citicoline in acute ischemic stroke. Ann Neurol 2001; 50(Suppl 1): S13

129. De Deyn PP, Reuck JD, Deberdt W, Vlietinck R, Orgogozo JM. Treatment of acute ischemic stroke with piracetam. Members of the Piracetam in Acute Stroke Study (PASS) Group. Stroke, 1997, 28 (12). 2347-2352.

130. Ay H, Ay Y, Koroshetz WJ, Finklestein SP. Potential usefulness of basic fibroblast growth factor as a treatment for stroke. Cerebrovasc Dis 1999; 9: 131-135.

131. Bogousslavsky J, Donnan GA, Fieschi C, kaste M, Orgogozo JM, Chamorro A, Victor SJ. Fiblast (Trafermin) in acute Stroke: results of the European-Australian phase II/III safety and efficacy trial. Cerebrovasc Dis 2000; 20 (suppl 2): 106.

132. Candelise L, Ciccone A. Gangliosides for acute ischemic stroke (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford. Update Software.

133. Lindsber PG, Roine RO, Tatlisumak T, Sairanen T, Kaste M. The future of stroke treatment. Neurol Clin 2000; 19: 495-510.

134. sachetti ML, Toni D, Fiorelli M; Argentino C, Fieschi C. The concept of combination therapy in acute ischemic stroke. Neurology 1997; 49 (suppl 4): 70-77.

135. Fisher M, Jonas S, Sacco RL. Prophylactic neuroprotection to improve stroke outcome. Cerebrovasc Dis 1994; 4(suppl 4): 20-23.

136. Martin R. Neuroprotección preventiva. Rev Neurol 1995; 23: 30-32.

137. Stroke Therapy Academic Industry Roundtable (STAIR): recommendations for standards regarding preclinical neuroprotective and restorative drug development. Stroke 1999; 30: 2752-2758.

138. Alonso de Leciñana M, Díez tejedor E, Carceller F, Roda JM. Cerbral ischemia: from animal studies to clinical practice. Should the methods be reviewed?. Cerebrovasc Dis 2000; 11(suppl 1): 20-30.

139. Bousser MG, Chiras J, Bories J. Cerebral venous thrombosis: a review of 38 cases. Stroke 1985; 16:199-213.

140. Bousser MG. Cerebral venous thrombosis: nothing, heparin, or local thrombolysis?. Stroke 1999;30: 481-483

141. Einhäupl KM, Villringer A, Meister W. Heparin treatment in sinus venous treatment thrombosis. Lancet 1991;338: 597-600

142. de Bruijn FTM; Stam J, for the Cerebral Venous Sinus Thrombosis Study Group. Randomized, placebo-controlled trial of anticoagulant treatment with low-molecular-weight heparin for cerebral sinus thrombosis. Stroke 1999; 30: 484-488.

143. Frey JL, Muro GJ, McDougall CG. Cerebral venous thrombosis: combined intrathrombus rtPA and intravenous heparin. Stroke 1999:;30: 489-494


 

 

Tabla 1.-Sistemática diagnóstica



Estudios generales a realizar en la urgencia

  • TAC craneal sin contraste

  • Electrocardiograma

  • Radiografía de tórax

  • Estudio hematológico:
        Recuento celular
        Plaquetas
        Actividad de protrombina
        Tiempo parcial de tromboplastina activada

  • Bioquímica

  • Otras en función de la clínica (gasometría arterial, punción lumbar en sospecha de subaracnoidea etc.)
     

Estudios específicos dirigidos a definir la etiología

  • Estudio neurovascular no invasivo (ultrasonografia)

  • Estudio cardiológico: Ecocardiografía (transtorácico/transesofágico); Holter

  • Artreriografía

  • Estudio inmunológico, serológico (sangre, LCR)

  • Estados procoagulantes

  • Otros

     

 

Tabla 2.-TRATAMIENTO TROMBOLÍTICO CON rtPA



Criterios de inclusión

Pacientes con ictus isquémico agudo de menos de 3 horas de evolución en los que no concurra alguno de los siguientes criterios de exclusión


Criterios de exclusión para el tratamiento con rt-PA

1. Ictus o traumatismo craneoencefálico en los 3 meses previos
2. Cirugía mayor en los últimos 14 días
3. Historia de hemorragia intracraneal
4. Presión arterial sistólica > 185
5. Presión arterial diastólica > 110
6. Síntomas menores o en mejoría
7. Hemorragia intracraneal demostrada en TC o signos precoces de isquemia en > 1/3 territorio ACM
8. Hemorragia digestiva o gastrointesinal en los últimos 21 días
9. Punción arterial en lugar no accesible a la compresión en los 7 días previos
10. Crisis comiciales al inicio del ictus.
11. Tratamiento con anticoagulantes orales con TP > 15 seg
12. Tratamiento con heparina en las 48h previas y TTPa elevado
13. El tratamiento con aspirina en las horas previas se considera riesgo de hemorragia.
14. Plaquetas por debajo de 100000
15. Glucemia por debajo de 50 mg/dl
16. Glucemia por encima de 400 mg/dl
17. Necesidad de medidas agresivas para bajar la tensión arterial.
18. Tratamiento con aspirina

Pauta de administración de rt-PA

- Se adminsitrarán 0.9 mg/kg, siendo la dosis máxima 90 mg
- 10% de la dosis total se administra en bolo durante un minuto.
- El resto de la dosis se administra en infusión contínua durante una hora.
- No se administrará heparina, aspirina o anticoagulantes orales en las siguientes 24 h.

Control de la TA

- La TA debe ser inferior a 185/110 antes de iniciar la infusión.
- Si la TA>185/110 administrar uno o dos bolos de 10-20 mg de labetalol iv separados 20 minutos y/o parche de nitroglicerina sc. Si con estas medidas no baja la TA, no debe administrarse trombólisis.
- Se monitorizará la tensión arterial cada 15 minutos durante la infusión y la primera hora tras la misma, cada 30 minutos durante las siguientes 6 horas y cada hora hasta completar 24 horas.
- Si TA diastólica > 140 mm/Hg se administrará nitroprusiato sódico iv en infusión de 0.5 a 10 mg/Kg/min.
- Si TA sistólica > 230 mm/hg o TA diastólica 121-140, se administrará labetalol iv 20 mg en bolo que se puede repetir cada 10-20 minutos hasta un máximo de 150 mg. Como laternativa, después del primer bolo se puede administrar labetalol en infusión 1 –3 mg/min hasta conseguir respuesta. Si no se consigue, se puede administrar nitroprusiato.
- Si TA sistólica 180-230 o TA diastólica 105-120 en dos lecturas separadas 10 minutos, se seguirán los pasos del punto anterior.

Tratamiento de la hemorragia intracraneal tras trombólisis.


- Debe sospecharse cuando aparece deterioro neurológico, cefalea intensa, vómitos o elevación aguda de la TA.
- Ante la sospecha:
- Detener la infusión de rt-PA
- Realizar TC craneal urgente.
- Determinar tiempos de coagulación, fibrinógeno, recuento plaquetar y realizar pruebas cruzadas.
- Preparar posible transfusión de crioprecipitado rico en Factor VIII y plaquetas.
- Si se confirma hemorragia:
- Considerar la transfusión de 6-8 unidades de crioprecipitado y 6-8 unidades de plaquetas
- Solicitar valoración por hematología
- Solicitar valoración por neurocirugía para posible descompresión.


 

 

Tabla 3.-Estrategias neuroprotectoras en isquemia cerebral


A. Acción sobre canales iónicos

 1. Antagonistas de canales de calcio dependientes de voltaje

   a) Dihidropiridínicos

   b) No dihidropiridínicos *

 2. Antagonistas de canales del sodio

 3. Agonistas de canales del potasio

B. Acción sobre neurotransmisión

 1. Glutamato

   a) Antagonistas de receptor

              (1) NMDA

                  (a) Competitivos

                  (b) No competitivos

              (2) AMPA/Kainato *

   b) Moduladores de la activación del receptor

             (1) Antagonistas del sitio de glicina *

             (2) Antagonistas del sitio de poliaminas

   c) Inhibidores de la liberación presináptica

             (1) Inhibidores de la glutamina sintetasa*

             (2) Inhibidores de canales de sodio

2. Otros neurotransmisores

    a) Adenosina*

    b) GABA

   c) Serotonina*


C. Inhibidores de radicales libres (antioxidantes).

D. Moduladores de la respuesta inflamatoria

E. Reparadores de la membrana plasmática


F. Factores neurotróficos

G. Actuación sobre los mecanismos de apoptosis*.

H. Actuación sobre la síntesis de óxido nítrico*.

I. Inhibidores de endotelina*.

J. Otros agentes citoprotectores.



* Agentes utilizados sólo en estudios experimentales y no ensayados en clínica


 

 

Tabla 4.-NEUROPROTECCIÓN EN ISQUEMIA CEREBRAL. ENSAYOS CLÍNICOS


 

 

*Comité ad hoc del GEECV-SEN: M Alonso de Leciñana (Hospital Nª Señora de Sonsoles. Avila), J Alvarez Sabin (Hospital Universitario de la Vall d´Hebron. Barcelona), A Arboix (Hospital del Sacrat Cor. Barcelona), J Díaz (Hospital Universitario Doce de Octubre. Madrid) , E Díez Tejedor (ed) (Hospital Universitario La Paz. Madrid), J Egido (Hospital Clínico San Carlos. Madrid), B Fuentes (secret) (Hospital Universitario La Paz. Madrid), J Gállego (Hospital General de Navarra. Pamplona), A Gil Nuñez (Hospital Universitario Gregorio Marañón), A Gil Peralta (Hospital Universitario Virgen del Rocio. Sevilla), C Jimenez (Clínica Puerta de Hierro.Madrid), JM Laínez (Hospital General Universitario de Valencia. Valencia), J Larracoechea (Hospital de Cruces. Baracaldo), R Leira (Hospital Xeral de Galicia-Clínico Universitario. Santiago de Compostela), J Maestre (Hospital Virgen de la Nieves. Granada), J Martí-Fábregas (Hospital de la Santa Creu i Sant Pau Barcelona), E Martinez Vila (Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona), J Matías Guiu (Hospital Universitario de Alicante.Alicante), C Molina(Hospital Universitario de la Vall d´Hebron. Barcelona), JM Moltó(Hospital Universitario de Alicante.Alicante), E Mostacero (Hospital Clínico Universitario. Zaragoza), R Navarro (Hospital Central de Asturias. Oviedo), A Pareja (Hospital Arnau de Vilanova. Valencia), A Pérez Sempere( Hospital de Orihuela. Alicante), Ll Soler (Hospital General de Catalunya. Barcelona), F Rubio (Hospital Universitario de Bellvitge. Barcelona), J Tejada (Hospital de León. León), N Vila ( Hospital Camp Ruti. Badalona), J Vivancos(Hospital Universitario La Princesa. Madrid).

 

actualizado a 10 julio, 2004